Negli ultimi anni si parla spesso di cellule “programmate”, cioè di cellule a cui vengono date istruzioni precise su come comportarsi. Questa idea nasce dal fatto che il comportamento di una cellula dipende dalle informazioni contenute nel suo Dna e dal modo in cui queste informazioni vengono utilizzate. La sfida oggi è costruire insiemi di istruzioni genetiche capaci di guidare l’attività della cellula in modo coordinato, prevedibile e controllabile. Il concetto centrale che permette di affrontare questa sfida è quello di circuito genetico.
Un circuito genetico è un insieme organizzato di sequenze di Dna che controllano l’attività di uno o più geni secondo una logica definita. Per capire meglio, conviene chiarire prima alcuni termini di base. Nel nostro genoma, un gene è un tratto di Dna che contiene le istruzioni per costruire una proteina. Una proteina è una molecola che svolge un compito specifico, per esempio facilitare una reazione chimica, trasportare sostanze o trasmettere segnali.
L’attività di un gene dipende da altre sequenze di Dna, chiamate regioni regolatrici. Queste regioni funzionano come dispositivi di controllo: permettono che un gene venga usato in certi momenti e in certe condizioni, oppure ne impediscono l’attivazione. Quando più geni e più regioni regolatrici vengono messi in relazione tra loro secondo uno schema preciso, si forma una rete di regolazione. Un circuito genetico è una rete di questo tipo costruita intenzionalmente, assemblando sequenze di Dna in modo da ottenere un comportamento scelto in anticipo.
Un circuito genetico può essere descritto come una catena di istruzioni biologiche che segue regole condizionali. Se in una cellula è presente una certa molecola, una proteina regolatrice si lega al Dna e avvia la produzione di un’altra proteina. Questa nuova proteina può modificare l’attività di un terzo gene, e così via. Ogni passaggio dipende dal precedente e l’insieme produce una risposta coordinata. Le interazioni avvengono attraverso contatti fisici tra molecole, ma l’organizzazione logica ricorda quella dei sistemi informatici: esistono segnali di ingresso, regole di trasformazione e risultati finali.
Nel campo della biologia sintetica, cioè la disciplina che progetta e costruisce sistemi biologici per funzioni specifiche, questi circuiti vengono classificati in base al tipo di comportamento che producono. Un interruttore genetico è un circuito che mantiene stabilmente uno stato di attività oppure di inattività. Un oscillatore genetico è un circuito che genera variazioni periodiche nel tempo dell’attività di un gene. Un sistema di memoria genetica è un circuito che conserva traccia di un evento passato mantenendo una certa configurazione anche dopo che lo stimolo iniziale è scomparso. In tutti i casi si tratta di modi diversi di organizzare l’informazione genetica per controllare il comportamento della cellula.
L’interesse per questi circuiti nasce dalle applicazioni possibili. Cellule dotate di istruzioni precise possono diventare strumenti terapeutici, capaci di intervenire su processi patologici, modulare risposte immunitarie o produrre molecole utili solo quando servono. La costruzione di questi sistemi richiede però una capacità di progettazione molto fine, perché il numero di combinazioni possibili tra sequenze di Dna è enorme e l’effetto finale di una certa configurazione non è immediatamente evidente.
Per affrontare questo problema, in un nuovo lavoro appena pubblicato su Nature i ricercatori hanno descritto un metodo basato sull’esplorazione sistematica delle possibilità. Hanno creato una grande libreria di circuiti genetici diversi. Con il termine libreria si indica un insieme molto ampio di varianti costruite appositamente per coprire molte soluzioni strutturali possibili. Ogni variante era costituita da una sequenza di Dna leggermente diversa dalle altre, ma costruita secondo lo stesso schema generale.
Questi circuiti sono stati inseriti in cellule umane coltivate in laboratorio. Le cellule umane in coltura sono cellule mantenute vive in condizioni controllate, fuori dall’organismo, in modo da poterle studiare in modo diretto. Per osservare l’attività dei circuiti, i ricercatori hanno collegato ciascun circuito all’espressione di un gene che produce una proteina fluorescente, capace di emettere luce quando viene illuminata con una certa radiazione. In questo modo l’attività del circuito diventava visibile: cellule più luminose indicavano una maggiore produzione di proteina dovuta ad attivazione del circuito, cellule meno luminose indicavano un’attivazione più bassa.
Il passo successivo è stato associare ogni comportamento osservato alla sequenza di Dna che lo aveva generato. Per ottenere questa associazione, i ricercatori hanno usato il sequenziamento del Dna, ricostruendo la struttura completa di ciascun circuito. Così è stato possibile costruire una mappa dettagliata tra struttura dei circuiti e comportamento delle cellule.
Questa mappa ha fornito la base per l’uso dell’intelligenza artificiale. I ricercatori hanno addestrato modelli di apprendimento automatico usando l’insieme di dati ottenuti dai circuiti testati nelle cellule. Il sistema ha imparato a riconoscere quali caratteristiche delle sequenze di Dna corrispondono a determinati comportamenti funzionali.
Il risultato è stato uno strumento capace di suggerire nuove sequenze di circuiti con proprietà previste in anticipo. Un elemento di grande rilievo è che tutto questo è avvenuto per circuiti genetici utilizzabili in cellule umane. Le cellule umane rappresentano un ambiente biologico complesso, ricco di segnali e di interazioni che influenzano l’attività dei geni. Dimostrare che un approccio sistematico alla progettazione dei circuiti genetici funziona anche in questo contesto apre la strada a sviluppi concreti in ambito medico.
In prospettiva, questo tipo di lavoro può portare alla creazione di terapie cellulari sempre più sofisticate. Cellule immunitarie possono essere dotate di circuiti capaci di riconoscere segnali specifici di malattia e di rispondere in modo controllato. Sistemi genetici possono regolare la produzione di farmaci direttamente all’interno dell’organismo, adattandola alle condizioni del momento. Tutto questo diventa possibile quando la progettazione dei circuiti passa da un insieme di tentativi isolati a un processo fondato su dati, modelli computazionali e capacità predittiva, in un approccio che avvicina sempre di più le biotecnologie all’ingegneria.