AGI – Lo stress cellulare cronico può aumentare il rischio di cancro al fegato, ma allo stesso tempo rende anche i tumori più vulnerabili all’immunoterapia. Questo bivalente risultato emerge da uno studio, pubblicato sulla rivista Nature, condotto dagli scienziati del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ), dell’Ospedale universitario di Tubinga e del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute di La Jolla, in California.
Il team, guidato da Mathias Heikenwalder e Randal Kaufmann, ha individuato un meccanismo molecolare chiave, che guida la crescita del cancro alle cellule epatiche, sopprimendo contemporaneamente la risposta immunitaria dell’organismo al tumore. Secondo gli scienziati, questo meccanismo potrebbe contribuire a identificare in futuro i pazienti che rispondono particolarmente bene all’immunoterapia, il che potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici.
Il carcinoma epatico
Il carcinoma epatico, spiegano gli esperti, è particolarmente difficile da trattare ed è uno dei tumori più letali al mondo. La neoplasia si sviluppa a causa di un’infiammazione cronica e del conseguente stress cellulare, collegato, ad esempio, ai disturbi metabolici. Uno dei segnali d’allarme che attiva questa autoprotezione è la proteina ATF6.
“Abbiamo scoperto – afferma Heikenwalder – che l’attivazione permanente di ATF6 non protegge la cellula a lungo termine. Al contrario, lo stress cellulare cronico favorisce l’insorgenza del cancro al fegato e allo stesso tempo crea un ambiente in cui le cellule immunitarie perdono la loro funzionalità”.
L’attività di ATF6
Nell’ambito dell’indagine, i ricercatori hanno analizzato ampi set di dati provenienti da pazienti affetti da tumori al fegato e campioni di tessuto provenienti da collezioni internazionali. I risultati mostrano che i tumori con elevata attività di ATF6 sono più aggressivi, crescono più rapidamente e sono associati a una prognosi di sopravvivenza significativamente peggiore. Allo stesso tempo, la risposta immunitaria all’interno e intorno a questi tumori è gravemente soppressa.
I linfociti T citotossici, il cui compito effettivo è riconoscere e distruggere le cellule tumorali, sono particolarmente colpiti da questa immunosoppressione. Nei tumori ATF6-attivi, questi linfociti T sono numerosi ma funzionalmente poco reattivi.
La sorprendente risposta
Curiosamente, riportano gli autori, nonostante il loro ambiente immunosoppressivo, i tumori ATF6-attivi rispondono eccezionalmente bene agli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). Questi farmaci rilasciano i freni del sistema immunitario, consentendo alle cellule immunitarie di combattere nuovamente il cancro. Nei modelli murini, la terapia con ICI ha ridotto drasticamente il carico tumorale e prolungato la sopravvivenza degli animali.
I ricercatori hanno anche scoperto che tra i pazienti con cancro al fegato avanzato, quelli con elevata attività di ATF6 avevano una probabilità particolarmente elevata di rispondere completamente all’immunoterapia.